Claymore nos sitúa en una suerte de mundo medieval acosado por una raza de demonios conocidos como Yoma. Estos demonios tienen la habilidad de cambioar de forma y se han disfrazados como humanos para infiltrarse en las aldeas y poder alimentarse de sus entrañas. Para hacerles frente nace una organización la cual busca crear guerreros con habilidades especiales mezclando piel y sangre de Yoma con humanos. Coo resultado, estos guerreros, llamados Claymore, ganan fuerza sobrenatural, habilidad para cambiar de forma, y rápida sanación. Por otra parte cuentan con espadas que les permiten identificar a los Yoma de aldenanos comunes y silvestres. Igualment, debido a su naturaleza, los Claymore son usualmente temidos por los propios aldeanos que logran salvar.
La serie se centra en Claire, quién decide convertirse en Claymore, luego de ser adoptada por una guerrera llamada Theresa. Luego de que fuese asesinada por revelarse contra la organización, la joven Claire decide usar la piel de su protectora para emprender un camino de venganza a medida que lucha contra los demonios y evita que su mitad Yoma tome el completo control de su cuerpo.
